現代の都市や田舎町を舞台に、4人のサバイバー（プレイヤー）たちが、病原菌に冒された大量の“ゾンビ”や恐ろしい“感染者”との戦いを繰り広げる。プレイヤーが操作するキャラクター以外は次世代AＩを搭載したCPUが操作を担当。最大4人で行えるオンライン協力プレイ(※1)ではボイスチャットによる円滑な意思の疎通も可能。
超人的な身体能力を持つゾンビたちとの戦いに勝利するには、チームとしての確固たる団結力が求められる。
※1　オンラインプレイを楽しむには、Xbox Live ゴールドメンバーシップへの加入が必要となります。

「Director AI」と名付けられた先進の人工知能が仲間との協力度合いや死亡回数など、プレイヤーの行動をつぶさにモニターし、能力を測定。レベルに合わせて"感染者"や強敵の出現頻度などを調整することで、飽きの来ない適度な緊張感を提供する。

『レフト 4 デッド』には、「人間」と「ゾンビ」に分かれて戦う恐怖の対戦モードを搭載。人間はさまざまな銃器を武器に、そしてゾンビはこの世の者には手にすることのできない強大な力ミュータントアビリティーを武器に、お互いの殲滅をかけた戦いに挑む。
人類のプライドをかけて戦うのか、それとも人間を追い詰める禁断の興奮に酔いしれるのか、すべてはプレイヤーの選択次第。